2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中新社70年 | 25年前,有这样一群中青年******
▲《中新将士出征图》,中新社“香港回归”报道组部分成员整装待发。从左至右依次为章新新、王晓晖、刘末利、周景洛、田惠明、谭宏伟、王瑶、杨瑞春、郭健、宗金柱
这是25年前的一张照片。摄于1997年6月30日下午四点多,距香港回归还有数小时。
香港回归,举世瞩目。精兵强将,齐聚港岛。现场报道,历史一瞬。
北京是第二战场,在时任社长郭瑞、总编辑郭健(又名郭建)的统一指挥下,抽调总社、分社的十几位中青年记者,组成了香港回归北京报道组。我当时担任总编辑助理,在报道组做些穿针引线的工作。
十年一剑,霜刃利否?
每逢大战,记者格外兴奋,北京报道组抓住百年一遇的机会,人人摩拳擦掌,个个跃跃欲试:十年一剑,霜刃利否?
▲首都各界庆祝香港回归晚会,中新社发 王瑶 摄下午四点,报道组将士欲出征天安门广场,去记录子夜零点香港回归那历史一瞬,去记录广场排山倒海般的欢声雷动。
郭健总编辑前来相送,大家站在办公楼前的老墙根下,一起合影留念。照片名为:《中新将士出征图》。照片中男女各半,共计十人。女士站中间,男士环周边,绅士风度也是中新风格不可或缺的。
照片中右侧第一位,肩扛“大炮”的年轻人是摄影部记者宗金柱。他人大文科毕业,喜写诗填词做文章,又生得“柱子”体格,偏好摆弄相机,30多斤重的照相器材包拎起就走,毫不费力。
他的摄影作品张弛有度,略带诗文意境,曾获奖无数,后来升任摄影部主任。正欲大展拳脚,孰料病毒侵袭,与之搏斗五年,五十岁不到的“柱子”倒下了,令人心痛!
站在“柱子”旁边的是总编辑郭健:条纹T恤,皮带横腰,斯文眼镜,儒将风范。哪里像个年过半百之人,分明是风度翩翩一帅哥。
郭健系赣南寒门子弟,自幼苦读经史,腹有诗书,功底深厚。60年代中期,他从江西大学新闻系毕业即进入中新社。他见证过文革的黑白颠倒,体会过干校的身心磨练。
蹉跎的日子里,他苦吟着普希金的《假如生活欺骗了你》,不要悲伤,不要忧郁。寒冬的岁月中,他坚信:昨夜杜鹃又啼血,不信东风唤不回。
▲庆祝香港回归祖国20周年文艺晚会 中新社记者 洪少葵 摄终于,东风来了!他像一只报春的布谷,键笔纵横,鼓呼神州改革开放;吐气扬眉,书写文化科技精英。捕捉新闻,才思敏捷,遣词造句,行云流水,他是中新风格的开创者之一。
令人惋惜的是,今年初,这位笔中一流的老总编驾鹤西去了。追忆往事,睹物思人,25年前,他是那样的英姿勃发!
照片中左起第一人,身材高猛,双手叉腰,衣着考究,英气外露。他是时任海外中心副主任的章新新。侧立一旁的弱女子,刘海齐眉,短发垂耳,肩挎书包,略显青涩,好像刚迈出校门的学生妹,她是时任政文部副主任的王晓晖。
十几年后,这俩人成了黄金搭档:男社长、女总编,率领中新社千余将士遨游在网络新媒体时代,成绩斐然。章新新社长功成名就,隐退江湖,专注美术创作,情趣高雅。王晓晖总编转战母校南开大学,开坛传道,解惑授业,非凡人可及。
▲庆香港回归活动微型艺术展开幕 中新社记者 李志华 摄照片中最年轻的女孩是摄影部记者王瑶(右四)。她五岁学摄影,十岁获大奖,20多岁又获世界级顶尖的“荷赛”金奖,这是中国摄影第一人获此殊荣,她后来升任摄影部主任、副总编,后转任中国摄影家协会主席一职,执棒多年。
王瑶右侧穿花裙子的女孩叫杨瑞春,是港台部记者。《中国新闻周刊》2000年创刊后,她请缨加盟,成为主笔之一。后被《南方周末》挖走,委以重任。新媒体浪潮中,她又跳到腾讯集团,成为高管。她说,东家换了好几个,而娘家就一个,永远是中新社。
王瑶左侧的姑娘叫谭宏伟,人大新闻系毕业后即投身中新社,从事时政报道。当年国务院新闻办人手短缺,将她借调一年,因其业务精湛,深得外宣办高层青睐,欲招揽,未果。只因小谭对中新社痴心不改,忠贞不二。她现在正外派美国分社,重任在肩。
照片中年龄稍长者是着黑裙的女士,时任上海分社采编主任的刘末利。60年代中期,她曾是复旦新闻系的“系花”,外貌沉鱼落雁,文笔柔中带刚,穿衣打扮,精致时尚,还会烧得一手“本帮菜”。
就是这位典雅的“上海小资”,当众人尚不知股票为何物时,她就捕捉到了“上海将建股票交易所”的独家新闻,发至海外,一片惊呼!足见“茉莉小姐”眼力、笔力了得!
照片后排悄然站立两中年男子,左侧的是福建分社长周景洛,他与老社长郭招金系福建师范的同门师兄,大学期间,两人均品学兼优,难分伯仲,后又双双选调入京,进入新华社中新组。唯一不同的是,同窗期间,周同学扬其诗文之特长,悄悄与“班花”鱼雁传书,最终抱得美人归,令同学羡慕。
退休后,景洛社长生活有滋有味。或临池泼墨,仿欧柳苏黄,书法了得!或品茗赋诗,文言现代兼收,意味隽永。
后排右侧那个就是我本人,一生经历四老:老三届,老知青,老工人,老记者。在中新社三十多年,没写过小书,没获过大奖,只留下了无数美好的回忆。
开启中新社全天候发稿先河
▲北京迎回归夜景,中新社发 杨佐桓 摄遥想当年,这些中青年记者个个身怀绝技,齐聚在“中新风格”大旗下,钟爱新闻事业,不为名缰利索所困,大胆创新,写了一条条独立、独创、独有、独到之独家新闻,为“中新风格”增光添色。
细看这张照片,将士出征,装备齐全,心态轻松,眼神淡定,举重若轻,志在必得,个个胸有成竹。透出了一股团结、拼搏之豪气,显出了一派进取、向上之风貌。
其实,北京报道组还有一些记者没有出现在照片里,当时他们还在五楼会议室里策划构思:如何以香港回归为主线,调动各分社力量,发挥通讯社的优势,滚动发布新闻,全方位报道各省市庆典盛况。
最后,我们决定做一组系列报道,题目为:《跨越九七的24小时》,将北京天安门倒计时牌前十万人集会,南京静海寺敲响了警世钟,福州林则徐故居前告慰林公,广州虎门销烟地、上海外滩前、天津海河边、山城重庆朝天门以及诸多省会城市串接起来,以香港回归庆典为纲绳,每隔一小时滚动发布一篇稿件,其形式新颖,内容丰富,绘制了一幅举国同庆香港回归的画卷。
▲庆祝香港回归25周年活动陆续展开 中新社记者 李志华 摄这组系列报道开启了中新社全天候发稿的先河。
这组系列报道荣获了1997年中国新闻奖大奖。
25年如一梦,至今忆起,恍如昨日。特写下此文字,以示存留。
作者:田惠明(中新社原副总编辑)
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() |